供应 达比加群酯
达比加群酯Pradaxa (dabigatran)由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。 深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的**个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。 达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的**后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。 达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，用药后 1h起效，2～3h即达血浆峰浓度，如果与食物同服，其血浆达峰时间后移。达比加群酯口服生物利用度较低，仅6．5%，dabigatran血浆蛋白结合率为25% ～30%。药物的平均终末清除半衰期为15h，约80%以原形形式经肾脏排除，其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外。肾功能不全(肌酐清除率 <50ml／min>可延长其血浆清除时间，并使血浆药物浓度升高。dabigatran的清除不依赖于肝脏细胞色素p450系统，而且不影响从肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物的活性。dabigatran的抗凝强度与血浆浓度成正比，同时服用阿司匹林或其他血小板抑制剂，可增加其出血危险。 达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破 深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。由德国勃林格殷格翰公司开发的达比加群酯(商品名为 Pradaxa)于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的**个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
【药理作用】 凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。体外，达比加群能有效抑制人凝血酶活性[半数抑制浓度(ICs0)为9.3nmol ／L]，其对凝血酶的选择性[抑制常数(kl)为(4.5± 0.2)nmol／L]高于凝血因子Xa[Ki为(3760±20)nmol ／L]、胰蛋白酶[Kl为(50.3±0.3)nmol／L]、纤维蛋白溶酶[K『为(1695±5O)nmol／L]和激活蛋白C [为(20930±1O)nmol／L]等。
【动物实验】 小鼠静脉血栓形成模型试验嘲显示，达比加群酯抑制血栓形成作用呈剂量和时间依赖性。小鼠麻醉前 30分钟服用达比加群酯，能获得**大的抑制血栓形成效应。试验还提示，达比加群酯低剂量组麻醉前2 小时给药，也能抑制血栓形成；而高剂量组，即使麻醉前3小时给药仍能显著抑制血栓形成。达比加群酯口服对活化部分凝血活酶时间(aPTT)作用呈剂量和时间依赖性，这种依赖性高剂量组表现尤为明显，剂量越高、给药时间距离麻醉时间越短、aPTT 越长。
【临床研究】 2004年11月一2006年3月，在欧洲、澳洲和南非105 个研究中心进行的随机双盲RE.MODEL研究，2076例行单侧全膝关节置换术的患者随机分入达比加群酯各剂量组[150mg组(一日1次口服150mg)、220mg组 (一日1次口服220mg)]或依诺肝素组(一日1次皮下注射40mg)。达比加群酯各剂量组于术后1-4小时开始服药，依诺肝素组于术前一日晚间开始用药，疗程均为6—10日，随访期为3个月。主要疗效评价终点为总VTE(包括血管造影和症状性VTE)发生率及死亡率的复合终点，安全性评价终点为出血事件发生率。 研究**终对1541例患者的临床数据进行了有效性分析，结果表明：达比加群酯疗效与依诺肝素无显著差异，150mg组、220mg组和依诺肝素组达到主要疗效评价终点的患者比例分别为40.5％(213例，526 例)、36.4％(183例／503例)和37.7％(193例／512 例)，其中220mg组稍低于其他两组；在预防症状性深静脉血栓形成方面，达比加群酯150mg组和220mg 组均优于依诺肝素组，三组深静脉血栓形成的发生率分别为0.4％(3例／696例)、0.1％(1例，675例) 和1.2％(8例，685例)。安全性方面，达比加群酯各组出血发生率与依诺肝素组相比无显著差异，三组分别为1.3％(9例／703例)、1.5％(10例/679例)和 1.3％(9例/694例)，三组均未出现因大出血死亡的病例。三组因不良反应导致治疗终止的发生率无显著差异，分别为3_7％、3.7％和4.6％。提示在预防全膝关节置换术后VTE发生方面，达比加群酯至少与依诺肝素疗效同等、安全性类似。
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